A primeira universidade portuguesa foi de facto fundada em Lisboa, em 1290 por diploma de D. Dinis, de 1 de Março, sob autorização do Papa Nicolau IV, e transferida em 1308 para Coimbra. Aparentemente, as fundações do primeiro edifício desta universidade encontram-se num local denominado Pátio dos Quintalinhos - a entrada é no n.º 3 das Escolas Gerais.

A Universidade de Lisboa foi fundada e extinta (ou transferida para Coimbra) por diversas vezes. Para além disso, algumas das suas instituições já existiam antes de 1911 tendo sido posteriormente agregadas na universidade, num processo contínuo que parece ainda não ter terminado.

A universidade foi várias vezes transferida de Lisboa para Coimbra e vice-versa. Assim, em 1308 é transferida para Coimbra, em 1328 volta para Lisboa, sendo novamente transferida para Coimbra em 1354. Em 1357 regressa a Lisboa sendo ainda neste ano que, por bula do papa Gregório IX, a universidade passa a conferir os graus de bacharel, licenciado e doutor. Finalmente,em 1537, regressa definitivamente a Coimbra, onde fica como instituição única de ensino superior em Portugal.

Só no século XIX foram fundadas em Lisboa a Régia Escola de Cirurgia, que deu origem à Escola Médico-Cirúrgica de Lisboa e finalmente à actual Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, a Academia de Belas Artes, instalada no Convento de S. Francisco da Cidade, que deu origem à Faculdade de Belas-Artes, e a Escola Politécnica, agora Faculdade de Ciências.
No entanto, durante os 160 anos em que a Universidade se manteve em Lisboa (por decisão de D.João I), entre os séculos XIV e XVI, no período dos Descobrimentos, distinguiram-se alguns dos seus alunos e professores, entre outros, Gil Eanes, Pedro Nunes e Garcia de Orta.
Em 1907 os alunos da Universidade de Coimbra exigem durante a Greve Académica de 1907 a criação da Universidade de Lisboa com o intuito de se leccionar o curso de Direito, acabando desta maneira o monopólio da Universidade de Coimbra na leccionação deste curso.